寡核苷酸类抗肿瘤药物的专利分析与研发态势

　　文/张海龙(ANOVA IP Limited，香港港美知识产权有限公司)

　　寡核苷酸类抗肿瘤药物是近年来兴起的药物开发的新领域。2018年8月，首个siRNA类药物Onpattro获美国FDA批准上市,标志着siRNA类药物的开发和应用取得了重要突破。传统的化疗药物治疗肿瘤具有很大的副作用,并且有耐药性的产生，小分子RNA药物的发现为抗肿瘤药物开发提供了新途径。本研究首次分析了寡核苷酸类抗肿瘤药物的专利现状和最新的研发态势。申请量分析表明，寡核苷酸类抗肿瘤药物专利是20年来研发的热点领域，专利数量一直保持了稳定的授权量。Johnson &Johnson公司在寡核苷酸类抗肿瘤药物方面具有领先优势。分析显示寡核苷酸类抗肿瘤药物的研究与开发处于较稳定的发展阶段，未出现减弱的迹象。专利3D地图分析显示，siRNA和RNA干扰是最常见的开发应用形式，并且siRNA作为组分用于抗肿瘤药物应用的专利最多。

　　RNA干扰(RNA interference, RNAi)是指由双链RNA诱发的特异性序列转录后基因沉默现象(Fire A、Xu S、Montgomery MK等，1998)。Andrew Fire和 Craig C. Mello两位科学家因发现了RNA干扰现象，获得了2006年诺贝尔生理学或医学奖。小分子双链干涉RNA(small interference RNA, siRNA),是一段长20～25个核苷酸的双链RNA，它可以与特异的蛋白结合形成沉默复合体介导序列特异RNA降解，进而抑制靶基因的表达(Bernstein E、Caudy AA、Hammond SM等，2001)。研究显示，siRNA在哺乳动物细胞中可实现靶基因特异性沉默，即呈现RNA干扰现象(Elbashir SM、Harborth J、Lendeckel W等，2001)。siRNA已被用来抑制特定基因表达，研究和阐明基因功能及药物靶点等。

　　2018年8月，首个siRNA类药物Onpattro由美国FDA批准上市，用于治疗hATTR引起的周围多发性神经病。Onpattro是源于RNA干扰原理开发的首个siRNA类药物，也是自2006年诺贝尔生理学或医学奖后首个siRNA类药物。Onpattro成功上市，标志着siRNA类药物的开发和应用取得了重要突破，为寡核苷酸类药物的研究开发提供了新的思路和方法。

　　癌症是导致人类死亡的最主要死因之一，研究显示，2018年全球癌症新发病例约为1810万，死亡病例960万(Bray F、Ferlay J、Soerjomataram I等，2018)。目前全世界发病率最高的癌症是肺癌，依次为乳腺癌、前列腺、结肠癌、皮肤非黑素瘤、胃癌和肝癌(Bray F、Ferlay J、Soerjomataram I等，2018)。化疗是肿瘤治疗最主要的途径，然而化疗会导致肿瘤的耐药性的产生，从而使化疗药物不能完全抑制肿瘤细胞的生长。此外，传统的化疗药物具有很大的副作用，如恶心呕吐、毛发脱落、腹胀腹泻等等。寡核苷酸类药物的发现为抗肿瘤药物开发提供了新的窗口。小分子RNA药物是通过调节基因的表达进而达到抑制肿瘤细胞，相对于现有其他药物治疗，寡核苷酸类药物真正实现了基因层面的治疗和调控。寡核苷酸类药物可以抑制或激活特定基因的表达，在肿瘤的基因治疗领域具有不可替代的优势。本研究首次分析了寡核苷酸类抗肿瘤药物的欧洲专利现状和最新的研究发展态势。

　　一、专利数据检索

　　以IPC分类号C12N15/113(调节基因表达的非编码核酸，如反义寡核苷酸)和A61P35/00(抗肿瘤药)以及 A61K 48/00(含有插入到活体细胞中的遗传物质以治疗遗传病的医药配制品;基因治疗) 同时对数据库(Patsnap专利检索数据库)进行检索。检索日期截至2018年12月，检索分析了欧洲专利局有关寡核苷酸类抗肿瘤药物的授权专利。

　　二、申请量分析

　　检索分析了欧洲专利局的有关寡核苷酸类抗肿瘤药物授权专利，结果显示，2001年后，欧洲有关寡核苷酸类抗肿瘤药物专利年平均的授权量在10件以上。在2009年之前，专利数量一直处于快速上升期，2009年达到授权高峰，之后出现小幅下降。总体上，分子RNA抗肿瘤药物的专利呈现了两个公开高峰期，分别出现在2009年和2012年。分析表明寡核苷酸类抗肿瘤药物专利是20年来研发的热点领域，特别是在2000年后，专利数量一直保持了稳定的授权量。

　　三、申请人及其演化分析

　　在寡核苷酸类抗肿瘤药物领域，专利量排在第1位的是Johnson & Johnson公司，其在寡核苷酸类抗肿瘤药物的专利超过20件，专利拥有量显著多于其他申请者。排在第2位的是life Technologies 公司，排第3位的是MAX Planck研究所，两者的专利都在10～15件，且两者专利数量相近。前10位的申请者均为来自欧美的大制药公司、大学或研究所，表明欧美的制药公司或大学在寡核苷酸类抗肿瘤药物领域具有较领先的优势。

　　基于申请人(专利权人)与年份演化分析，2001—2009年，Johnson & Johnson公司在该领域的专利公开量较大，近20年专利整体上保持了稳定的发展态势。life Technologies公司在2009之后保持较稳定的申请量，2009年之前未出现公开的专利。其他的专利者基本呈现了平稳的发展态势，每年公开的专利基本稳定在一个稳定的区间。表明寡核苷酸类抗肿瘤药物的研究与开发处于较稳定的发展阶段，未出现衰弱的迹象。

　　四、申请人分析与专利地图

　　IPC类别演化分析显示，A61P31(抗感染药，即抗生素、抗菌剂、化疗剂)与寡核苷酸类抗肿瘤药物在应用上相关，表明有部分寡核苷酸类抗肿瘤药物表现出抗感染功效。life Technologies ,SiRNA therapeutics公司与MAX Planck研究所开发的寡核苷酸类抗肿瘤药物很多都呈现了抗感染效果，表明其开发的寡核苷酸类抗肿瘤药物的类型相近，功能也相近。而Johnson & Johnson公司A61P31类别相对较少，表明其开发寡核苷酸类抗肿瘤药物，与其他3家在该领域开发的药物的类型或功能略有不同。

　　专利3D地图整体上显示了专利的具体领域及其分布，地图中的“峰”越高说明该领域的专利越多。专利地图分析显示，siRNA和RNA干扰是最常见的开发应用形式，其中含siRNA和RNA干扰的“峰”最高，且相对集中，说明以siRNA为载体的开发和应用相对集中，且专利数量较多，表明siRNA作为药物用于调节基因表达专利最多。另外比较集中的区域为寡核苷酸用于治疗癌或者抗肿瘤特性，如前列腺癌、黑色素瘤等，以及与免疫抑制剂相关的专利。

　　五、结语

　　寡核苷酸类抗肿瘤药物是近年来兴起的药物开发的新领域。2018年8月，首个siRNA类药物Onpattro获美国FDA批准上市，用于治疗hATTR引起的周围多发性神经病。Onpattro药物是源于2006年诺贝尔生理学或医学奖RNA干扰技术开发的首款siRNA类药物。Onpattro的上市为此类药物在抗肿瘤方面的开发提供了新的模式参考。传统的化疗药物用于治疗肿瘤具有很大的副作用，而且肿瘤会对其产生耐药性，进而达不到完全抑制肿瘤细胞的效果。RNA干扰的发现，为寡核苷酸类抗肿瘤的药物研发打开了新的窗口。

　　专利量分析表明，寡核苷酸类抗肿瘤药物专利是20年来研发的热点领域，特别是在2000年后，专利数量一直保持了稳定的授权量。2006年前后，是寡核苷酸类抗肿瘤药物专利快速增加的时期，这或许与2006年诺贝尔生理学或医学奖授予发现RNA干扰现象的科学家Andrew Fire和 Craig C. Mello相关，诺贝尔奖对该领域的认可，显著促进该领域专利数量的增加。

　　申请人分析表明，Johnson &Johnson公司在寡核苷酸类抗肿瘤药物的专利数量具有较强优势，其专利拥有量显著多于其他申请者。其他的主要专利申请者或专利权人在该领域的专利都保持了平稳的发展，表明核苷酸类抗肿瘤药物的研究与开发正处于较稳定的发展阶段，未出现减弱的迹象。其中，前10名的申请者均来自于欧美的大制药公司、高校或研究所，表明欧美的制药公司在该研究开发具有领先优势。专利3D地图分析表明，siRNA和RNA干扰是最常见的开发和应用形式，其中含siRNA的峰最高且集中，表明siRNA作为载体用于开发抗肿瘤药物方面的专利最多。

　　本研究通过对申请人、申请量、演化分析和专利地图综合分析，首次分析了寡核苷酸类抗肿瘤药物的专利现状以及研究开发态势，提供该领域的最新的发展现状。随着首个小分子RNA类药物Onpattro的成功上市，相信在不久的将来会有更多寡核苷酸类抗肿瘤药物上市，为人类在基因水平上治疗肿瘤开启新的时代。